习水战，荆州百姓又是被逼服从曹操，不是心服；最后肯定地说曹操必定可打败孙权十分高兴，后又受到鲁肃、周瑜的游说，决定联刘抗曹，派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战
诸葛亮随军回到刘备处；十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，曹操军遭受了非常大的损失，而此时曹操军又爆发瘟疫，曹操不得已引军北还
赤壁之战后，刘备于建安十三年十二月平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师郎将，住于临烝，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资
建安十六年公元211年，益州牧刘璋派法正、孟达请刘备助攻张鲁诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州至次年十二月，刘备与刘璋决裂，还攻成都诸葛亮便与张飞、赵云等入蜀助阵，留关羽负责荆州防务，分兵平定各郡县，与刘备一起围成都至建安十九年，刘璋投降，刘备入主益州
自此，每当刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵，如汉之战，诸葛亮替刘备提供资援从此诸葛治蜀，为蜀汉建国立国而鞠躬尽瘁
章武二年公元222年八月，刘备在东征夺取荆州的途被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举”至章武三年公元223年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成大事如果嗣子刘禅可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公不久，再领益州牧，政事的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定本来南地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好
建兴三年公元225年春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事蜀汉在南安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅经过长期积累，有了北伐的基础
建兴六年公元228年春，诸葛亮事先扬言走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关震响魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭而同时赵云寡不敌众，失