孙氏，周瑜也说得上忠贞不二《江表传》记载，曹操想使周瑜为自己所用，曾派善于辩说的蒋干前去游说周瑜，周瑜十分坚决的回绝了蒋干天下的士人，因此愈加佩服周瑜
建安十三年（公元二百零八年）秋，曹操率军南侵，占领荆州各郡，向孙权进逼大军压境之际，孙权本意与曹操一战，向下询问计策然而孙权的大臣们出现了主和、主战两派，重臣谋士张昭和秦松更是支持投降曹操于是鲁肃劝孙权招回在鄱阳练兵的周瑜
周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键，先是指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪；天气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患既而进一步分析了曹军的实际力量，指出来自中原的曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹孙权感叹道：“曹操想要废汉自立很久了，只是忌讳二袁、吕布、刘表和罢了只留下，和曹操势不两立，所说的话甚合意，这是天把赐给了！”
孙权最终下定决心，拔剑砍掉桌子一角，说：“再有敢说投降的人，就像这个桌子一样！”
孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两军遇上，曹操军因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北周瑜便与刘备军在南岸设营，双方对峙周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败，周瑜认为可行，命黄盖诈降曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡
周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，率军驰援夷陵，大破曹军于夷陵城下，所杀过半曹军乘夜逃走，途经木柴堵塞的险路，骑马者皆弃马步行周瑜率兵追赶截击，获得战马三百多匹，军威大振
周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌
经过一年的交战，周瑜对曹仁杀伤甚众，使得曹仁只好弃城而走孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵三个县作为的奉邑，让屯兵于江陵赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，孙权认为曹操在北方仍需牵制，又认为刘备恐怕难以控制，所以没有采纳
建安十五年（公元二百一十年），孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，周瑜返回驻地江陵，行至巴丘突然病卒，年仅三十六岁孙权听闻哭泣道：“公瑾有王佐之资，然而寿命短促