至正十四年(1354年)，脱脱率军围攻高邮起义军张士诚部，被朝中弹劾，功亏一篑。
至正十六年(1356年)到至正十九年(1359年)，朱元璋继承了病逝的郭子兴的地位，并不断扩充自己的势力，攻占了江南的半壁江山。与此同时，在北方察罕帖木儿(李察罕)和李思齐等元军将领则开始对北方红巾军展开反攻。
至正二十三年(1363年)，北方红巾军在安丰之役中败给新兴并降蒙的张士诚，刘福通战死，韩林儿南下投奔朱元璋，随后被杀。
朱元璋在击败陈友谅、张士诚、方国珍等其它南方起义军和南方大元势力后，于至正二十七年(1367年)开始北伐，在大将徐达、常遇春等的协助下，于至正二十八年(1368年)八月攻克通州，元惠宗于七月二十八日，仓惶北逃，徐达率军攻陷元朝的首都元大都(北京)，元作为一个全国性质的统治结束。元惠宗北遁，朱元璋认为他顺天明命，给他上谥号为“顺帝”。
元惠宗退至上都，隔年又至应昌。他继续使用“大元”国号，史称北元。当时北方除了元惠宗据有漠南漠北，关中还有元将扩廓帖木儿(王保保)驻守甘肃定西，此外元廷还领有东北地区与云南地区。朱元璋为了占领北方，采取兵分二路，各个击破的方式，此即第一次北伐。元惠宗战败后于1370年在应昌去世，元昭宗即位后北逃至漠北和林。明将冯胜夺取了甘肃地区。然而元将扩廓帖木儿仍然在漠北多次与明将徐达等人作战。明太祖曾多次写信招降，但扩廓帖木儿从不理会，被朱元璋称为“当世奇男子”。1378年四月，元昭宗去世，继位的元天元帝继续和明朝对抗，屡次侵犯明境。
至于北元领有的东北地区与云南地区方面：1371年，元朝辽阳行省平章刘益降明，明朝占领辽宁南部。然而其余东北地区仍由元朝太尉纳哈出控制，纳哈出屯兵二十万于金山(今辽宁省昌图金山堡以北辽河南岸一带)，与明军对峙了十几年，多次拒绝明朝的招抚。1387年冯胜、傅友德、蓝玉等人发动第五次北伐，目标是攻占纳哈出的金山。经过多次战争，1387年10月，纳哈出投降蓝玉，明朝占领东北地区。镇守云南的元朝梁王把匝剌瓦尔密，在元廷退回草原后仍然继续忠效之。1371年明太祖派汤和等人领兵平定据有四川的明玉珍，并且劝降梁王未果。1381年12月，明军攻入云南，1382年梁王逃离昆明并自杀，随后明军攻克大理，明军平定云南地区。
朱元璋为了