孙权得知刘备在永安没有回成都，非常害怕，于是主动与刘备讲和。公元223年(章武三年)，刘备召诸葛亮至永安交待后事，而后病死。
刘禅继位后，令诸葛亮开府治事。诸葛亮于是派邓芝往东吴巩固蜀吴同盟，另一方面安抚百姓，制定礼仪、官职、法律等，将蜀汉上下治理的井井有条，国殷民富。
公元225年(建兴三年)，诸葛亮亲自率军，深入南中，平定南中叛乱。任用了孟获等一些南蛮将领，又从中获取了大量资源，蜀汉的实际控制领土也得以扩张。
公元227年(建兴五年)，诸葛亮驻军汉中，将汉中太守魏延纳入丞相府，并让镇东将军赵云转驻汉中，准备北伐事宜。
公元228年(建兴六年)至234年(建兴十二年)，期间诸葛亮对魏发动五次进攻，虽颇有战果，但都以各种原因退还，未能完成“兴复汉室”的目标。
诸葛亮临死之前曾秘密上表给蜀汉后主刘禅，表示蒋琬蒋琬可以接替自己。诸葛亮死后，刘禅不再设置丞相一职，一方面迁蒋琬为大将军辅政，一方面让邓芝督领江州，继续维持吴蜀联盟。而南蛮方面，刘禅先后任命李恢、张翼、马忠为庲降都督，恩威并施，抚平南蛮叛乱。.
公元234年(建兴十二年)至246年(延熙九年)为蒋琬辅政时期，期间，刘禅见魏明帝曹睿大兴土木，广征民役，认为这是败亡之象，于是加蒋琬为大司马，并让其开府治事。蒋琬总统诸军驻扎汉中，伺机北伐。
蒋琬执政共计十二年，他不但遵循诸葛亮的治国方针将国家治理的井井有条，另一方面派遣姜维率领偏师西进，需找北伐战机，经过多次尝试之后，蒋琬认为从秦岭出兵，道路艰险，往来不便，于是大造舟船，准备从水路袭击魏国上庸、魏兴等地，但此举遭到了朝中大臣的反对，蒋琬辍计后病倒，不久病亡，临死前上书刘禅用姜维为凉州刺史。
蒋琬死后，刘禅就迁费祎为大将军辅政，而后不久庲降都督马忠病逝，刘禅先后任命阎宇、霍弋出镇南中。
公元246年(延熙九年)至253年(延熙十六年)为费祎辅政时期，共计七年时间。费祎执政后，认为自己跟诸葛亮差的太远，所以一心只保境安民，不再对魏国用兵，并裁减姜维的兵力，害怕会有大的损失。但费祎多次施行的大赦政策，遭到了大司农孟光指责。刘禅命费祎开府一年后，费祎遭到刺客的刺杀。
费祎死后，刘禅让卫将军姜维总督内外军事，以